【开场白：先别急着干杯】

晚上七点，烧烤摊的灯泡刚亮，你接过朋友递来的啤酒。第一口下肚，脖子开始发烫，耳垂红得能滴出血。同桌的人笑你“酒量差”，你说摆摆手说：“没事，就是上脸”。

或许你想不到，此刻你面对的，并不只是醒酒后头痛那么简单，还有若干年后一张写着“阿尔茨海默病”的诊断书。

图源：CMT

这并非危言耸听。 2024年3月，Nature Communications发表的一项研究中，一组东亚人脑标本给出确切数据：喝酒脸红的人，大脑中阿尔茨海默病的关键病理标志——β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，比不脸红的人多出足足3.35倍。

（编者注：携带AA基因型者风险增加3.35倍，OR：3.35，95%CI：1.25-8.98，P=0.02；AA基因型虽不是阿尔茨海默病（AD）的独立风险因素，但通过降低ALDH2活性、促进4-HNE积累、改变Aβ生成比例及抑制小胶质细胞功能，显著加剧Aβ斑块病理。）

基因如何引发喝酒后脸红？东亚人种有何特殊性？这两个问题的答案，藏在东亚人特有的基因突变里——正是这种基因差异，让脸红成为阿尔茨海默病的独特信号。

脸红不是酒量差，是基因在报警

乙醛：酒精代谢的“生化炸弹”酒精进入体内后，先经乙醇脱氢酶（ADH）代谢为乙醛，再由乙醛脱氢酶2（ALDH2）进一步转化为无害的乙酸。然而，乙醛的毒性极强，是酒精的三十倍，且被国际癌症研究机构（IARC）列为Ⅰ类致癌物，堪称酒精代谢过程中的“生化炸弹”。对于东亚人群而言，这一“炸弹”的引爆风险因特定基因变异而显著升高。

rs671突变：东亚人的“集体遗传伤疤”东亚人群中普遍存在ALDH2基因第12号外显子的rs671位点突变，即鸟嘌呤（G）向腺嘌呤（A）的转变，形成ALDH2*2等位基因，这一突变堪称东亚人的“集体遗传伤疤”。携带该突变（基因型为GA或AA）的个体，ALDH2酶活性会出现断崖式下降：GA型个体的酶活性仅剩10%–20%，AA型则几乎完全丧失。酶活性的缺失直接导致乙醛无法被有效代谢而在体内堆积，进而引发毛细血管扩张，表现为喝酒后脸红——这其实是身体在用最显眼的方式发出警报，提示乙醛正在累积并可能造成损伤。

一杯酒下肚，体内会引发哪些连锁反应？乙醛在体内浓度每升高10μM，DNA-蛋白质交联物（DPCs）就增加1.7倍；DPCs一旦形成，细胞分裂时就容易“读错基因”，加速衰老。过去的研究把目光聚焦在食管和胃，如今，科学家第一次用469具东亚人大脑证明：乙醛的破坏力同样能穿透血脑屏障。

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469份东亚人脑解剖报告：揭示"喝酒脸红"者的三重脑损伤

中国人类脑库中心（CBBC）收集了迄今为止规模最大的东亚人脑部研究样本：221例GG（野生型）、168例GA、80例AA。所有大脑都经过标准化尸检，取前额叶皮层做Aβ免疫组化染色，用ELISA定量Aβ40、Aβ42，最终数据由两名独立神经病理学家双盲复核。

第一重损伤：Aβ斑块数量携带至少一个A等位基因（GA+AA）的人，Aβ阳性斑块密度比GG型高2.8倍；若只算AA型，风险飙升到3.35倍（95%CI:1.25–8.98）。如果把年龄、性别、饮酒量、APOEε4状态都放进统计模型，风险依旧显著（P=0.02）。这表明ALDH2rs671变异本身会促进Aβ斑块形成，其作用独立于上述混杂因素。

第二重损伤：Aβ42/40比例Aβ42比Aβ40更容易聚集成毒性寡聚体，因此Aβ42/40比值下降是阿尔茨海默病的早期预警。GA+AA组比值平均下降18%；AA组下降26%。换句话说，酶活性越低，毒性越强的Aβ42反而“产量不足”，更容易堆积的是相对无毒却更易聚合的Aβ40——这是一种更隐蔽的失衡。

第三重损伤：小胶质细胞的“罢工”脑切片Iba1染色显示，GA+AA组中围绕Aβ斑块的小胶质细胞密度只有GG组的62%。小胶质细胞是大脑的“清道夫”，数量减少意味着垃圾没人收。后续细胞实验证实，ALDH2活性下降会让BV2小胶质细胞吞噬Aβ的效率降低40%。

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为什么以前没人把“脸红”和“痴呆”联系起来？

为了弄清ALDH2功能异常和Aβ病理之间的因果关系，研究团队做了这样的小鼠实验：先用基因编辑技术敲除小鼠的Aldh2基因，再让它们和会过量产生Aβ的APP/PS1转基因鼠杂交，得到既缺ALDH2又易产生Aβ的“双突变”小鼠。同时，每天给小鼠灌胃150mg/kg的ALDH2抑制剂daidzin（一种大豆异黄酮），持续8周，模拟人类长期饮酒的影响。

结果很明显：这些小鼠大脑的皮层和海马区里，Aβ40的含量分别比正常小鼠增加了48%和83%，而Aβ42的占比下降，导致Aβ40/Aβ42的比例失衡——这和在人类大脑中看到的情况一模一样。

进一步观察发现，这背后的关键是一种叫4-HNE的物质。ALDH2的本职工作是清除它，可一旦ALDH2失灵，4-HNE就会在大脑里堆积（浓度能升到原来的3.2倍）。这种物质会和Aβ前体蛋白（APP）分解出的C99片段“牵手”——具体是和C99上第53位的赖氨酸形成“席夫碱”，像胶水一样把C99粘在高尔基体膜上。这样一来，负责切割C99的γ-分泌酶就会更倾向于产生Aβ40，让它越积越多。

这些变化直接影响了小鼠的记忆能力：在Morris水迷宫实验中，双突变小鼠找到平台的时间是正常小鼠的两倍；撤掉平台后，它们在目标区域停留的时间减少了45%。更直观的是，它们大脑海马区的theta波功率下降，这说明神经突触的可塑性变差，学习记忆功能受到了损伤。

过去二十年，大家研究ALDH2rs671突变时，主要盯着食管癌、肝癌这些疾病——毕竟乙醛会直接伤害消化道黏膜，很容易观察到。而大脑因为有血脑屏障保护，加上人们觉得神经元几乎不能代谢酒精，所以这方面的研究被忽略了。

直到最近几年，随着单细胞测序和微量蛋白质组学技术的成熟，科学家才发现：神经元其实能表达ALDH2，而且活性不低；更重要的是，小胶质细胞（大脑里的“清洁工”）的ALDH2含量比神经元还高，一旦它的活性出问题，就会先出现免疫和代谢紊乱，影响对Aβ的清除。

另外，欧美人群中携带ALDH2*2突变（也就是会“脸红”）的比例不到1%，而中、日、韩等东亚人群平均达28%。这就导致过去基于欧美人群的大型研究，根本没机会发现这个“东亚伤疤”和痴呆的关联。如今这些新发现，也让我们更清楚地认识到这种基因变异对东亚人群大脑健康的特殊影响。

图源：CMT

从实验室到餐桌，我们能做什么？

个人层面

基因型检测：花费不到200元，一次唾液就能知道自己是GG、GA还是AA。

饮酒阈值：日本国立癌症中心建议，ALDH2*2携带者每日纯酒精摄入不超过5g（≈啤酒150mL、红酒60mL、52°白酒12mL）。

补充剂误区：目前没有证据表明口服ALDH2酶或“解酒药”能修复突变基因，N-乙酰半胱氨酸（NAC）或许可部分缓解乙醛毒性，但仍需临床验证。

公共卫生

早期筛查：将ALDH2rs671纳入认知障碍一级预防指南，对携带者进行更密集的Aβ-PET或血浆p-tau217监测。

未来研究方向

小分子激活剂：美国Aldea公司开发的ALDH2激动剂Alda-1在动物模型中可将突变酶活性恢复至50%，目前已进入Ⅰ期临床试验。

尾声：下一次举杯前，请想起这篇推文

我们常说“感情深，一口闷”，却鲜少有人知晓：对于ALDH2 rs671 AA基因型的人来说，哪怕只是“小酌怡情”，都可能让大脑提前十年出现老年斑。

研究显示，这类人群即便每月只喝1-2次白酒（每次约2两），或换算成啤酒（每次约500ml），长期累积的影响也会显著加速脑内Aβ斑块沉积。这是因为AA基因型导致ALDH2活性几近丧失，无法及时清除酒精代谢及脂质过氧化产生的有毒物质4-HNE，进而改变Aβ生成比例、抑制小胶质细胞对斑块的清除，最终加剧病理损伤。

科学的提醒并非恐吓，而是让你在知情后做出选择。下次若朋友笑你“脸红不能喝”，不妨坦然回应：“我不是不能喝，是不想让大脑为这杯酒提前付出代价。”然后轻轻放下酒杯——真正的清醒，从敢于拒绝不必要的那一杯开始。

这种风险对东亚人群尤为重要，毕竟该基因型在我们当中的患病率高达30%-50%。对AA基因型者而言，“小酌”从来不是“怡情”，而是在给大脑的衰老按下快进键。

图源：CMT

参考文献

Wang X, Wang J, Chen Y, et al. The aldehyde dehydrogenase 2 rs671 variant enhances amyloid β pathology. Nat Commun. 2024;15(1):2594. Published 2024 Mar 22. doi:10.1038/s41467-024-46899-0